发布日期：2024-05-31 22:06 点击次数：153
撰文丨王聪
剪辑丨王多鱼
排版丨水成文
活性氧（ROS）是包括以及神经退行性疾病在内的东说念主类病理的基础。但是，通过其半胱氨酸残基感知活性氧水平并退换其生成的卵白质，当今仍不解确。
最近，海外顶尖学术期刊Nature发表了一项破损性询查，揭示了癌细胞感知氧化应激的全新机制——VPS35卵白通过感知活性氧（ROS）信号调控线粒体功能，最终决定癌细胞对化疗药物的存一火抉择。
这项发现不仅刷新了科学界对细胞信号传递的证实，更为破解卵巢癌等恶性的耐药艰辛提供了全新靶点。
该询查以：Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation 为题，于 2025 年 3 月 26 日发表在了Nature期刊，该询查发现了细胞内的活性氧（ROS）水平通过 VPS35 传递至质膜，从而退换线粒体翻译，将细胞质中的活性氧感知与线粒体中的活性氧生成关系起来。
张俊兵博士为论文第一作家兼共同通信作家，张俊兵博士已于 2025 年 2 月加入中国科学院上海养分与健康询查所，任询查员。
活性氧：癌细胞的双刃剑
活性氧（ROS）如同细胞内的化学信使，低浓度时促进细胞增殖，过量时则激发 DNA 毁伤。线粒体看成细胞的“发电厂”，恰是活性氧的主要产地。传统不雅点以为，抗癌药物通过升高活性氧水平杀死癌细胞，但这项最新询查发现：某些癌细胞竟能通过主动调低线粒体活性来化解药物抨击！
要害破损：询查团队通过系统性碱基剪辑和打算筛选，对 25000 多个卵白质的半胱氨酸位点进行系统性筛选，最终锁定逆转运复合体（retromer complex）中枢卵白VPS35的两个要害氧化感应位点——C653 和 C673。
VPS35：细胞内的氧化警报器
当细胞内过氧化氢（H₂O₂）水平升高时：
1、警报触发： H₂O₂ 使 VPS35 的 C653/C673 位点发生修饰；
2、系统解体： 氧化后的 VPS35 无法守护逆转运复合体结构，导致这个复合体土崩证实；
3、运载中断： 逆转运复合体底物 SLC7A1 无法抵达细胞膜，堵截精氨酸供应；
4、能量调控： 线粒体翻译停工，活性氧产量骤降，癌细胞插足低耗能保护口头。
破解卵巢癌耐药密码
询查团队通过对临床数据的进一步分析发现：
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据济南市人民医院官方订阅号消息，12月20日上午，一位60岁的高龄孕妇在该院产科成功分娩，创造医院历史。
预后宗旨： VPS35 高抒发的卵巢癌患者铂类药物敏锐期延伸 6.8 个月；
耐药模子： 东说念主为镌汰 VPS35 水平或模拟其氧化景况，癌细胞对顺铂耐药性擢升 15 倍；
分子笔据： 铂类耐药复发的肿瘤组织中，VPS35 抒发量多半低于初治肿瘤。
机制揭秘：通过“线粒体翻译降速→活性氧生成减少→药物杀伤失效”的级联反馈，癌细胞告捷构筑起耐药防地。这解说了为何传统抗氧化疗法在某些场景下自欺欺人。
改写抗癌策略的新朝阳
这项询查发现了细胞质到线粒体的全新活性氧信号通路，标明了线粒体翻译速度可看成动态调控靶点，领导了都集抑止 VPS35 氧化通路可能增强化疗敏锐性。
在此基础上，咱们不错开拓针对 VPS35 氧化位点的小分子抑止剂、修复线粒体翻译活性检测的临床评估体系，探索“代谢重编程+化疗”的都集治愈决策。
这项询查犹如为抗癌干戈点亮了新的战术舆图。当咱们破解了癌细胞通过“氧化警报系统”逃遁杀伤的密码，距离精确证实肿瘤耐药防地又近了一步。或者在不远的畴前，通过调控这个精妙的分子开关，咱们就能让更多化疗药物濒临癌细胞再行亮剑。
张俊兵博士
张俊兵，于山东大学人命科学学院取得学士和硕士学位，2019年于北京人命科学询查所取得博士学位，2019-2024年在哈佛大学医学院麻省总病院进行博士后询查，而后在哈佛大学任讲师，2025年2月加入中国科学院上海养分与健康询查所，任询查员，修复细胞代谢与疾病干豫实践室。
2023年5月，张俊兵看成第一作家兼共同通信作家，在Cell期刊发表了题为：Systematic identification of anticancer drug targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS-sensing pathway（系统性识别抗癌药物靶点揭示了一条从细胞核到线粒体的活性氧感应通路）的询查论文。
论文畅达：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08756-y
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00422-1
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