发布日期：2024-12-31 16:32 点击次数：59
迪士尼彩乐园加盟
撰文 | Qi
在癌症调理规模，CAR-T细胞疗法无疑是一项翻新性的苟且。CAR-T细胞疗法通过基因工程改革患者的T细胞，使其简略特异性识别并杀死癌细胞，在调理B细胞恶性和多发性骨髓瘤方面一经得回权臣顺利。关系词，个性化制造的复杂性和不菲的本钱狂放了其广博使用，每个患者的T细胞王人需要单独索求、改革和扩增，这一历程不仅耗时，还可能导致患者在恭候调理技术病情恶化。因此，科学家们开动探索异体CAR-T细胞疗法，即使用健康供体的T细胞来制造“通用型”CAR-T细胞，这种“现成”的疗法不错大大镌汰制造技术，诽谤本钱，并让更多患者受益。关系词，该疗法也濒临一个紧要挑战：免疫舍弃。当异体CAR-T细胞被注入患者体内时，患者的免疫系统可能会将其识别为外来细胞并发动挫折，导致CAR-T细胞被撤消，从而减轻调理扫尾。
为了嘱托这一挑战，计算东谈主员从病毒免疫逃跑机制中寻找灵感。病毒，尤其是HIV、EBV和CMV等一经进化出多种机制来躲闪免疫系统的挫折。这些病毒通过下调宿主细胞的东谈主类白细胞抗原I类分子（HLA-I），减少被CD8+ T细胞识别的契机，从而躲闪免疫系统的追杀【1, 2】。关系词，鼓胀去除HLA-I抒发会导致当然杀伤细胞（NK细胞）的“丢失自我”反馈，进而激发NK细胞的挫折【3, 4】。
近日，来自记念斯隆·凯特琳癌症中心的Michel Sadelain团队在Nature杂志上发表了文章HIV immune evasin Nef enhances allogeneic CAR T cell potency，他们通过模仿HIV-1病毒的免疫逃跑机制，探索了若何诳骗病毒卵白Nef增强异体CAR-T细胞的抗癌才能，为成就更有用的异体CAR-T细胞疗法提供了新的策略。
为了减少异体CAR-T细胞被CD8+ T细胞挫折的风险，该团队模仿了病毒的免疫逃跑机制。简而言之，通过siRNA不同进度地敲低HLA-I，发现当HLA-I抒发降至基线水平的50%以下时，能部分躲闪CD8+ T细胞的挫折，但当HLA-I抒发降至20%以下时则会被NK细胞挫折。为了部分但褂讪地诽谤HLA-I抒发，他们遴荐五种已知的可调遣HLA-I水平的候选免疫逃跑卵白：来自HIV-1的Nef，来自EBV的BNLF2a，来自hCMV的US2和US11，迪士尼彩乐园以及来自KSV4的K5。其中，Nef卵白简略将HLA-I抒发下调至20%-50%的水平，且优先下调HLA-A和HLA-B等主要HLA-I分子，而不影响HLA-C和HLA-E的抒发。这种限度的HLA-I下调使得抒发Nef的CAR-T细胞简略幸免CD8+ T细胞的挫折，同期不触发NK细胞的反馈。
该团队发现CAR-T细胞抒发Nef会带领Pak2（一种丝氨酸/苏氨酸激酶，具有促凋一火和抗凋一火双重作用【5, 6】）多个位点的磷酸化，由于CAR - T细胞在高肿瘤负荷和反复刺激的情况下很容易资历激活带领的细胞弃世（AICD）【7】，于是该团队评估Nef介导的Pak2信号传导对细胞凋一火和AICD的影响。扫尾涌现，Nef通过激活Pak2激酶来上调抗凋一火卵白Bcl-2的抒发，扼制AICD，进而蔓延CAR-T细胞的存活技术。临了，为了考据Nef-CAR-T细胞的体内疗效，计算东谈主员在NALM6白血病模子和U251胶质母细胞瘤模子中进行了测试，发现抒发Nef的CAR-T细胞在异体环境中透清晰更强的肿瘤阻挡才能和更长的存活技术，特疗效权臣优于HLA-I鼓胀敲除的CAR-T细胞（因NK细胞的挫折而失效）。
综上，这项责任标明HIV-1病毒的Nef卵白通过多重机制增强了异体CAR-T细胞的抗癌才能：1）通过限度下调HLA-I抒发，在幸免CD8+ T细胞的挫折的同期不触发NK细胞的反馈；2）通过激活Pak2激酶，扼制AICD以蔓延CAR-T细胞在体内的存活技术。因此，对异体CAR-T细胞疗法进行优化将有望为更多癌症患者带来福音。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08657-0
制版东谈主：十一
参考文件
1. Mancini, M. & Vidal, S. M. Mechanisms of Natural Killer Cell Evasion Through Viral Adaptation.Annu Rev Immunol38, 511–539 (2020).
2. Buffalo, C. Z., Iwamoto, Y., Hurley, J. H. & Ren, X. How HIV Nef Proteins Hijack Membrane Traffic To Promote Infection.J Virol1–18 (2019).
3. Deuse, T. et al. Hypoimmunogenic derivatives of induced pluripotent stem cells evade immune rejection in fully immunocompetent allogeneic recipients.Nat Biotechnoldoi:10.1038/s41587-019-0016-3
4. Gornalusse, G. G. et al. HLA-E-expressing pluripotent stem cells escape allogeneic responses and lysis by NK cells.Nat Biotechnol35, 765–772 (2017).
5. Greenway, A., Azad, A., Mills, J. & McPhee, D. Human immunodeficiency virus type Nef binds directly to Lck and mitogen-activated protein kinase, inhibiting kinase activity.J Virol3 70, 6701–6708 (1996).
6. Huang, J. et al. PAK2 activated by Cdc42 and caspase 3 mediates different cellular responses to oxidative stress-induced apoptosis.Biochim Biophys Acta Mol Cell Res1867, 118645(2020).
7. Tschumi, B. O. et al. CART cells are prone to Fas- and DR5-mediated cell death. J ImmunotherCancer6, 71 (2018).
BioART政策互助伙伴
（*名次不分先后）
BioART友情互助伙伴
（*名次不分先后）
转载应知
【原创文章】BioArt原创文章，接待个东谈主转发共享，未经允许遮拦转载，所刊登的整个作品的文章权均为BioArt所领有。BioArt保留整个法定职权，违者必究。
BioArt
Med
Plants
东谈主才招聘
1999年，年仅29岁的岑钊雄创立时代地产，勇闯房地产业。时代眷顾英雄，专注于旧城改造，他带领时代地产快速扩张，版图扩展至佛山、珠海等地。
近日，上海朱小姐饱受困扰，“一到秋冬，唇部就开始脱皮，裂开一个口子一个月都不见好！”起初，她以为是自己喝水少的缘故，朋友提醒可能是唇炎，于是她来到了上海第九人民医院就诊。
会议资讯
近期直播保举
