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“太极生两仪，两仪生四象”，恰似胚胎发育细胞运说念决定：从单一受精卵肇始，履历二细胞期、四细胞期的有序分裂，最终造成谱系分明的人命蓝图。在这个精妙的生物学\"太极分化\"过程中，表不雅遗传重编程之手，精密规章合子基因组激活（ZGA）、万能性保管与失去、细胞运说念异质化、第一次细胞运说念决定和细胞谱系造成等进度。

之前已有究诘愚弄极少细胞 ChIP-seq 时代揭示了哺乳动物着床前胚胎细胞发生剧烈染色质景色-组卵白修饰重编程。能否碎裂传统遗传谱系示踪和单细胞转录组等技巧不及之处，建筑时候分别的单细胞全基因组精度、组卵白修饰以剖析胚胎发育细胞谱系与重要表不雅基因组调控尚未可知。

2025 年 2 月 26 日，北京大学何爱彬团队在Nature期刊发表了题为：Genome-coverage single-cell histone modifications for embryo lineage tracing 的究诘论文。

该究诘迷惑了具有全基因组袒护度的单细胞组卵白修饰检测新时代——TACIT 和CoTACIT，初次构建了小鼠胚胎植入前连气儿时候多维组卵白修饰图谱，建筑了表不雅细胞谱系树。

该究诘究诘阐述了胚胎从合子到囊胚阶段单细胞分别率的表不雅基因组规章机制，精确详情万能性界说的特征组卵白修饰与调控元件，并粗犷了调控万能性退出和第一次细胞运说念预决定的重要转录因子及转座元件，为相识早期胚胎发育分子与细胞调控提供了全景表不雅新视角。

碎裂时代瓶颈：TACIT与CoTACIT竣事单细胞组卵白修饰全景分析

传统单细胞组卵白修饰检测时代受限于肇始样本量和分别率，难以应用于低肇始量的早期胚胎样本。

何爱彬团队迷惑的TACIT（Target Chromatin Indexing and Tagmentation）时代，通过系列优化，包括甲醇固定、提高 Protein A-Tn5 转座酶活、单管反馈注目细胞与 DNA 丢失，从而将单细胞灵验读段数擢升近 50 倍, 竣事早期胚胎单个细胞拿获读段数的中位数达 492556。且该时代可适配低至 20 个细胞的肇始量，信号噪声比权贵优于现存重要（包括团队之前迷惑的 itChIP-seq 和 CoBATCH，以及 Cut&Tag 访佛重要）。

究诘团队还进一步迷惑了单细胞表不雅多组学时代CoTACIT（Combined assay of Target Chromatin Indexed and Tagmented），竣事着床前胚胎合并细胞中多种组卵白修饰勾搭检测。

通过 TACIT 和 CoTACIT 时代，究诘团队绘画了小鼠着床前胚胎 3749 个细胞的全基因组六种组卵白修饰（H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac、H3K36me3、H3K27me3和H3K9me3）和一种组卵白变体 H2A.Z 的动态染色质修饰图谱，拿获了包含开动子、增强子、基因体、异染色质和组卵白变体的果真统共功能调控元件。究诘团队进一步以 scRNA-seq 数据为纽带整合了多模态组卵白修饰数据，借助 ChromHMM 分析框架，迪士尼彩乐园构建了小鼠早期胚胎染色质景色动态景不雅。

图1. 多模态整合分析过程图

二细胞阶段表不雅异质性：运说念决定的早期伏笔

“全国上莫得两片疏导的叶子，正如莫得两个透澈疏导的细胞”。即便在形态均质的二细胞胚胎阶段，表不雅遗传异质性已开动细胞运说念决定的“分水岭”。

究诘团队发现，在二细胞胚胎中 H3K27ac 等活性修饰已呈现权贵细胞间异质性。通过胚胎条形码 TACIT 时代跟踪合并胚胎内两个细胞的表不雅特征，阐明约 31%-45% 的二细胞胚胎存在胚胎内表不雅互异。且这种异质性与 ZGA 激活程度密切联系。多模态分析成果潜入，受精卵和 ZGA 激活程度低的二细胞（2cell_1）基因组中含有多价态染色质景色（同期结合六种组卵白修饰），而 ZGA 激活程度高的二细胞（2cell_2）中不存在。

图2. 胚胎条形码TACIT检测胚胎内异质性

表不雅谱系预测运说念分化：万能性退出与第一次细胞运说念预决定

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进一方式，究诘团队用多模态整合后的染色质景色信息界说细胞类型，以琢磨细胞运说念的表不雅孝敬。究诘团队愚弄机器学习粗犷了 2583 个万能性特征基因组区域，其中 31% 与已知万能性基因重复，41% 富含转座元件（如MERVL），此后他们分析这些万能性特征基因组区域富集的转录因子基序，并通过 CRISPRa 实考阐明，新发现 CEBPG、LBX1 和 ESR1 等转录因子可教导胚胎干细胞向万能性景色转动。

除此除外，究诘团队粗犷了 ICM 和 TE 特化联系的表不雅基因组调控区域，并到手预测了囊胚阶段前细胞的 ICM 和 TE 谱系分化倾向性（图3）。siRNA 实践考证筛选出之前未报说念与 ICM 和 TE 特化联系的转录因子：YY2、CEBPB、SMAD2 和 HNF4A 调控 ICM 特征，而 KLF6 和 HIF1A 驱动 TE 分化。意旨的是，究诘团队发现早期胚胎在四细胞时期就具有赫然的谱系倾向。

图3.谱系联系调控区域和转录因子 | A 机器学习识别谱系联系调控元件的分析过程图。B 合成细胞在谱系特异性区间上的染色质景色凝视情况。C 点图展示ICM和TE谱系特化联系转录因子

时代纠正与异日预测

该究诘通过新时代整合绘画了小鼠从合子到囊胚发育过程中包含六种组卵白修饰的时候分别率的单细胞表不雅谱系树（图4），揭示了胚胎里面细胞异质性产生以登科一次运说念预决定的表不雅机制，为胚胎发育与细胞运说念调控究诘提供了一个新范式。该究诘不仅为早期胚胎发育机制提供了全新默契，联系究诘想路还可拓展至东说念主类疾病（如肿瘤异质性产生的表不雅机制）和再生医学畛域。

图4. 着床前胚胎细胞表不雅谱系树

北京大学异日时代学院博士生刘敏、陈旭斌以及吉林大学第一病院岳晏竹汲引为论文共同第一作家。北京大学异日时代学院何爱彬汲引为本文通信作家。清华大学人命科学学院张强锋汲引和团队博士究诘生田康和李雨哲对本究诘提供了撑抓和匡助。

论文贯穿：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08656-1

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