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芳华期是个体发育经过中的要道阶段，在此时期，形体会履历一系列复杂且要道的变化，其中芳华期启动的调控机制尤为抨击。而充足且平衡的饮食关于个体的最好滋长以及芳华期的应时启动至关抨击。在雌性啮齿动物模子接洽中发现，养分现象与芳华期启动时刻素雅规划。具体而言，养分满盈会使动物体重加多，并导致芳华期提前运行；而永远的能量零落，举例因养分不良所激发的现象，则会蔓延芳华期的到来。然则，咫尺东说念主们关于介导养分和代谢信号作用于生殖中心的神经回路，了解还较为有限。

弓状核中的 kisspeptin 神经元手脚促性腺激素开释激素（GnRH）脉冲发生器，在调控GnRH分泌方面饰演着要道脚色。接洽标明，Kiss1基因（编码kisspeptin）存在残障的小鼠和大鼠会出现不育景象，这使得学界大宗觉得芳华期的启动是由神经元中GnRH脉冲发生器活性的出现所驱动的。鉴于芳华期启动时刻对养分信号和能量储备的变化极为明锐，猜想可能存在作用更为赶紧的诊疗机制，但咫尺尚未得到阐明。

近日，日本理化学接洽所生物系统能源学接洽中心Teppei Goto和Kazunari Miyamichi课题组在Neuron上发表接洽，通过对雌性小鼠芳华期规划神经步履进行接洽，发现饮食可赢得性领略过下丘脑神经回路，对芳华期启动产生急性影响。

1.肤浅养分条款下，雌性小鼠芳华期前ARC中kisspeptin神经元同步步履的出现情况

运用钙成像，从降生后第24天（PND24）到第45天，对Kiss1-Cre; Ai162 双杂合雌性小鼠的ARC进行成像[Fig.2A]。每三天进行两次6小时的钙离子成像，涵盖光照期和昏黑期。成果发现，在PND24 - 30傍边，神经元呈现出访佛成年小鼠的敏锐脉冲步履[Fig.1F]。此外，发咫尺阴说念启齿（芳华期运行的第一个迹象）发生前，6只被检测的雌性小鼠齐能检测到SEskiss（指ARC中 kisspeptin 神经元的同步步履事件）。进一步分析SEskiss的数目和强度随时刻的变化，发现其随年齿加多而加多，在PND33 时达到平台期，而强度在总共这个词不雅察期内莫得统计学上的显耀变化。这标明SEskiss在芳华期前就已出现，且其数目的变化可能与芳华期启动经过规划。

Figure 1 阴说念启齿前SEskiss的出现情况

2.不同喂养条款对芳华期前SEskiss的动态诊疗

为探究不同喂养条款下芳华期前SEskiss神经元的步履动态，接洽东说念主员对野生型雌性小鼠竖立了四种喂养条款[Fig.2A]：开脱进食（AL）、逐日食品限定至 2.5g（FR，约减少30%逐日热量摄入）、食品限定同期慢性补充瘦素（FR + leptin）以及在PND35时从食品限定转为开脱进食（FR/AL）。同期，纪录了ARC中的神经元步履。在AL条款下，小鼠在PND35出现阴说念启齿，PND39出现初度发情；FR条款下，小鼠体重不向上14g，仅50%出现阴说念启齿，且无初度发情；慢性补充瘦素虽不影响滋长弧线，也无法缓解FR条款下的发情缺失，但能促进阴说念启齿；FR/AL组在复原开脱进食后，小鼠出现追逐滋长，并在3-5天内达到初度阴说念发情[Fig.2B-D]。这些成果标明，FR会阻止小鼠性锻练，而复原食品供应可逆转这种阻止，且部分闲静于瘦素信号。特异性聚焦于PND37-40发现，在AL 条款下，SEskiss频率约为每小时 0.5 - 1 次，且在昏黑期频率显耀更高；FR 条款下，天然在SEskiss PND37时能检测到，但频率较低（约每小时 0.3 次），且昏黑期波形不太典型；FR/AL 组在复原开脱进食后，SEskiss频率显耀加多（约每小时 1 - 1.2 次），且昏黑期频率更高，波形也复原肤浅。这些成果标明，迪士尼彩乐园ii食品可赢得性会影响SEskiss的频率和波形，复原食品供应能快速加多SEskiss频率。

Figure 2 通过改革能量平衡对芳华期前弓状核kisspeptin神经元同步步履

3.芳华期前后ARCAgrp神经元和ARCkiss神经元步履之间的关系

接下来，给小鼠提供食品后，不雅察到ARCAgrp神经元的钙信号立即裁减。在FR时期，ARCkiss数目较低，去除FR后加多。食品供应后6小时内，ARCAgrp神经元步履较低，随后在昏黑期出现波动。值得详确的是，ARCAgrp神经元步履的自觉裁减常与ARCkiss神经元的同步步履规划。此外，发现ARCAgrp神经元的信号在ARCkiss神经元的同步步履发生前大幅下跌。这些成果标明，ARCAgrp神经元步履裁减先于ARCkiss神经元的同步步履发生，存在时刻先后限定[Fig. 3]。

Figure 3 芳华期前后ARCAgrp神经元和ARCkiss神经元的双色纪录

4.芳华期前后激活ARCAgrp神经元对ARCkiss神经元及芳华期发育的影响

接下来，接洽东说念主员进行了一系列病毒-遗传学推行，以探究ARCAgrp神经元对ARCkiss神经元的调控作用[Fig.4]。在对照小鼠中，去除FR后能庸碌检测到ARCkiss；而化学遗传学激活ARCAgrp神经元后，在CNO给药后的4小时内，ARCkiss频率显耀受到阻止[Fig.4D-G]。这标明ARCAgrp神经元对ARCkiss频率具有负向诊疗作用。此外，在慢性AL条款下，接洽东说念主员发现昏黑期激活ARCAgrp神经元可显耀阻止ARCkiss，而光照期激活则无效，这种日夜节奏依赖的效应可能与夜行性小鼠在昏黑期食欲增强、ARCAgrp神经元步履相对较低规划。

Figure 4 芳华期前后，去除FR后激活ARCAgrp神经元会阻止ARCkiss神经元同步步履

转头

在芳华期发育经过中，ARCkiss神经元会逐渐加多SEskiss的频率。在肤浅发育进度里，大致在降生后30天傍边（PND30），SEskiss运行出现，此时频率较低，约为每小时0.3次。这种低频的会触发下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的激活，跟着时刻推移，在肤浅喂养条款下，当小鼠体重向上14g时，SEskiss频率会高潮到每小时0.5-1.0次。达到这一频率后，会促进卵泡滋长，进而激发初度阴说念发情，记号着芳华期进一步发展。在能量不及的情况下，如受到食品限定（FR）导致的养分不良，ARCAgrp神经元会被激活。激活后的ARCAgrp神经元会对SEskiss频率产生负面影响，使其保管在较低水平，阻隔动物参预芳华期，留神在能量不实时进行可能无益的性锻练经过，就像一个 “守门东说念主” 同样，限定着芳华期启动的 “大门”。

总之，当食品供应充足且体内瘦素水公正常时，ARCAgrp神经元会受到阻止。这使得SEskiss频率大概肤浅加多，激动芳华期规划事件的发生，如促进阴说念启齿和卵泡发育。而在食品短缺或养分不良时，ARCAgrp神经元活跃，阻止SEskiss频率，减速芳华期进度[Fig.5]。

Figure 5 SEskiss神经元同步步履的芳华期经过模子以及ARCAgrp神经元的”守门员”作用

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.15.558025v1

参考文件

Goto T, Hagihara M, Irie S, Abe T, Kiyonari H, Miyamichi K. Dietary availability acutely influences puberty onset via a hypothalamic neural circuit. Neuron. 2025 Feb 17:S0896-6273(25)00041-8. doi: 10.1016/j.neuron.2025.01.015. Epub ahead of print. PMID: 39999843.

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