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阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，患者会出现剖析功能下跌、缅想丧成仇行动更正等各式症状。跟着东谈主类寿命增长以及东谈主口老龄化，AD的发病率仍在继续高潮，已成为影响老年东谈主生涯质地的要紧健康挑战。

β-淀粉样卵白（Aβ）千里积和tau卵白尽头磷酸化酿成的神经纤维缠结（NFTs）是讨论较为久了的两大AD病理特征。除此除外，科学家还在起劲探索更多与AD发生、发展有密切连络的机制，挖掘潜在的AD休养靶点。近期，两篇论文别离从神经递质与免疫系统标的揭示了大脑毒性卵白的蕴蓄和撤废经由，为AD休养政策研发带来了全新的念念路。

险峻甘愿肠毒性可保护大脑

其中一项讨论发表于《神经元》杂志，来自南加州大学的讨论团队将眼神聚焦在了谷氨酸上。谷氨酸是核心神经系统中最垂危的甘愿肠神经递质，参与了学习、缅想等多种神经功能。可是，当谷氨酸水平尽头升高时，它会过度激活神经元上的谷氨酸受体，导致细胞内钙离子浓度急剧高潮并激励一系列毒性反馈。这如故由也被称为“谷氨酸甘愿肠毒性”。

过往的讨论曾领导甘愿肠毒性在AD发生中具有潜在作用，比如Aβ卵白蕴蓄会干豫谷氨酸的浅近代谢，导致谷氨酸在突触随意中过度蕴蓄从而激励甘愿毒性。一样的，tau卵白的尽头聚合也会增多神经元的甘愿肠，提高甘愿肠毒性的发生风险。

为了进一步探索这一问题，新讨论集中了来自健康个体和神经退行性疾病患者的样本，并通过指引多颖悟细胞本领培养了一批大脑类器官。他们发当今谷氨酸处置条目下，大脑类器官会展现出神经元退化以及tau卵白的尽头寡聚化。其中一些类器官是由额颞叶拘泥症（FTD）患者的样本培养而来，他们若是佩带了致病的tau-V337M突变，谷氨酸指引的tau卵白病理特征和神经元死亡气候更为彰着。

▲讨论暗示图（图片着手：原始论文[1]）

作家随后对类器官模子开展了CRISPR干豫（CRISPRi）筛选。他们发现，扼制KCTD20基因梗概权臣减弱谷氨酸指引的tau病理特征和神经元死亡。细胞推行走漏，扼制KCTD20不错增强溶酶体的外排功能，比如寡聚化tau卵白的胞外分泌量权臣增多，这告成减弱了它对神经元的毒性。

此外，讨论者尝试在FTD小鼠中打针了KCTD20的（ASO），此举梗概权臣减年少鼠大脑中的寡聚化tau卵白并改善神经元的存活率。讨论发现KCTD20扼制还提高了转录因子EB（TFEB）的活性，TFEB是溶酶体生物生成和功能的主要蜿蜒因子。因此，TFEB的激活进一步增强了溶酶体的功能，促进了tau卵白的撤废。这些已毕标明KCTD20不错手脚一种潜在的拘泥症休养靶点，迪士尼彩乐园1官网通过裁减毒性卵白的伤害来为神经元提供保护。

挖掘胶质细胞的保护作用

在另一项发表于《当然-医学》的讨论中，来自好意思国西北大学的讨论者也提议了一种AD休养的新念念路：不错通过增弘大脑中的胶质细胞功能来促进对Aβ斑块的撤废。据论文先容，这项讨论使用了空间转录组学本领，用于缜密则位大脑组织样本中基因行径的具体空间位置。

在讨论者分析的样本中，一部分AD患者生前曾秉承过Aβ免疫接种（Aβ immunization）休养。他们发现产生休养遵守的患者大脑样本中，小胶质细胞的免疫撤废功能得到了权臣激活。这些细胞不错灵验撤废Aβ斑块，还梗概助力复原大脑中的环境。

具体来说，秉承Aβ免疫休养后，AD患者的小胶质细胞中与细胞应激关系的基因抒发下跌。在Aβ斑块撤废较为绝对的大脑区域，小胶质细胞中的神经保护基因，举例如FGFR3的抒发权臣增多。FGFR3关系信号通路激活可能促进了神经元与小胶质细胞之间积极换取，从而在Aβ撤废区域保护了神经元的健康。

另外，在Aβ撤废较为绝对的大脑中，小胶质细胞的氧化磷酸化增多，糖酵解减少。这标明主动免疫休养不错缓解AD中的慢性神经炎症，并在Aβ撤废较为绝对的大脑中从头建造稳态。

图片着手： 123RF

作家发当今总共免疫休养中，小胶质细胞中的APOE和TREM2基因抒发均权臣上调。尽管这两个基因在AD的病理经由中饰演着垂危扮装，但小胶质细胞APOE和TREM2抒发增强，似乎激励了更强且合手续的免疫反馈，加快了Aβ斑块的撤废。

总的来说，这项讨论揭示了AD大脑中与Aβ免疫休养关系的特有小胶质细胞表型，为清醒Aβ撤废的机制提供了新的视角。这些发现不仅为更动下一代AD免疫疗法奠定了基础，还领导不错通过靶向小胶质细胞来增强免疫休养的遵守。

参考贵寓：

[1] KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids. Neuron (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.001

[2] van Olst, L., Simonton, B., Edwards, A.J. et al. Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03574-1

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1- 11月 入境旅客统计图源：新加坡旅游局

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