迪士尼彩乐园黑不黑 《科学》重磅：从源泉攻克帕金森病！复旦团队告捷阻断毒性“种子”传播
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在季后赛结束后，巴特勒放话：“如果我能出战的话，波士顿和纽约都回家了！”
来源：药明康德本色团队裁剪帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要进展为开通功能隔绝和领路才能下落，当今内行有开头1000万东谈主正遭逢帕金森病的困扰。科学家们照旧知谈，大脑内病感性α-突触核卵白（α-synuclein, α-syn）的积存和传播是帕金森病发展的重要身分。
图片来源：123RF
行为一种在核心神经系统中普通抒发的卵白质，α-突触核卵白在平时情况下会参与神经元的信号传递和突触功能。然而，在患者中，α-突触核卵白会发生相配连络，变成纤维状结构（fibrils），这些纤维状结构简略在神经元之间传播，导致神经元的毁伤和圆寂。这种传播状貌能速即让“毒性种子”遍布大脑，是帕金森病进展的核心计制之一。
但病感性的α-突触核卵白是怎样快速传播的？神经元为何会将这种毒性卵白摄入细胞里面？这些问题仍然困扰着联系边界的策划者们。
最近，国度神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病寰宇要点执行室、复旦大学从属华山病院郁金泰团队在《科学》杂志上发表论文，初次告捷发现了FAM171A2基因在α-突触核卵白传播中的进击作用。而FAM171A2卵白也成为了一种全新的帕金森病调治靶点，策划团队发现靶向FAM171A2的候选药物不错有用减速疾病进度，为帕金森病的会诊、过问提供了新的念念路。
此前，策划团队从大边界东谈主群的全基因组关联分析中发现了FAM171A2基因。该基因是神经退行性疾病发病联系卵白——颗粒卵白前体的重要调动基因，况兼与（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶呆板（FTLD）等神经退行性疾病的风险莳植策划。
在新策划中，策划者进一步分析了帕金森病患者大脑中FAM171A2卵白水平。他们发现FAM171A2的抒发水平在帕金森病患者中显赫升高，况兼与病感性α-突触核卵白的连络程度呈正联系。也即是说，大脑FAM171A2水平越高的患者，迪士尼彩乐园官网站其脑内病感性α-突触核卵白含量也越多。
▲策划发现FAM171A2与帕金森病发生密切联系（图片来源：参考贵寓[1]）
策划通过免疫共千里淀执行发现， FAM171A2与α-突触核卵白纤维在体外和体内均存在获胜互相作用。此后续的执行效果深刻，FAM171A2的结构域1（domain 1）与α-突触核卵白的C端区域通过静电作用轮廓勾通。不外，FAM171A2对病感性的α-突触核卵白纤维勾通更为轮廓，远开头单体的α-突触核卵白。当两者勾通明，神经元会显赫增强内吞作用，使毒性卵白干预细胞。作家将FAM171A2比方成了一种“智能识别门”，只不外它识别的是“坏东谈主”并不安妥地将其请进了家里。
在小鼠模子中，策划东谈主员发现过抒发FAM171A2的小鼠在接种α-突触核卵白纤维后，脑内α-突触核卵白的病理积存显赫增多；而敲低FAM171A2的小鼠则进展出较少的病理积存和神经元毁伤。这些效果齐解救了FAM171A2促进帕金森病进展的揣测。
▲FAM171A2会促进病感性α-突触核卵白纤维的累积和传播（图片来源：参考贵寓[1]）
有了这些发现，一种全新的帕金森病调治标的也应时而生。作家借助东谈主工智能的卵白结构展望和凭空筛选技巧，从繁多小分子化合物中告捷找到了一种小分子bemcentinib，它不错有用阻断FAM171A2与α-突触核卵白纤维的勾通。在小鼠模子中，作家尝试向小鼠脑室内打针了bemcentinib，这一计策显赫减少了α-突触核卵白纤维在脑内的积存，且未不雅察到瓦解的神经毒性，小鼠的帕金森病症状得回瓦解改善。
由于此前策划从未描写过FAM171A2与帕金森病发生的具体机制，策划者将其描写为一种“从0到1”的全新冲突。这将为帕金森病调治带来一个全新的过问标的：通过阻断毒性卵白在大脑中的传播，策划者将有望减速帕金森病的进展，将疾病甘休在早期发生阶段并改善患者的生存质地。
复旦大学从属华山病院博士后吴凯敏为本策划第一作家，复旦大学从属华山病院郁金泰陶冶、复旦大学脑科学调动策划院袁鹏陶冶、中国科学院上海有机化学策划所生物与化学交叉策划中心刘聪陶冶为本策划共同通信作家。
参考贵寓：
[1]Kai-Min Wu et al. ,Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease.Science387,892-900(2025).DOI:10.1126/science.adp3645
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